Neurofunction > Volume 18(2); 2022 > Article
Yoon and Jeon: Pathogenetic factors in Parkinson disease and novel experimental therapies

Abstract

Parkinson disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease, characterized by the denervation of dopaminergic neurons in the substantia nigra. Its cardinal symptoms are rigidity, tremor, and bradykinesia. The gold-standard treatment for PD is the administration of levodopa, but no approved treatment can stop the progression of PD. Thus, the development of new therapeutics based on the pathogenesis of PD is needed. In this study, we review the pathogenetic factors of PD to achieve a better understanding of the disease and novel experimental therapies based on recently obtained knowledge regarding its pathogenesis. This could allow us to explore new therapeutic targets and treatments for PD.

서론

파킨슨병(Parkinson disease)은 흑색질(substantia nigra)에서 도파민 신경이 점진적으로 소실되는 신경퇴행성 질환이다. 대표적인 증상은 안정 시 떨림(resting tremor), 강직(rigidity) 및 서동증(bradykinesia)이 있다[1]. 파킨슨병은 주로 도파민의 결핍으로 인해 발생하므로 파킨슨병의 가장 주요한 치료법으로는 도파민의 전구체인 L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA)을 투여하여 도파민을 보충 공급하는 방법이 있으며 이를 통해 파킨슨병의 운동 증상을 개선할 수 있다[2]. 그러나 도파민성 신경세포의 소실이 점차 진행됨에 따라 L-DOPA에 의한 과잉 생산된 도파민을 저장하기 어렵고, 도파민의 분비조절이 어려워지면서 L-DOPA 유발 이상운동증(L-DOPA-induced dyskinesias), 약효소진(wearing off), 운동기복 현상(motor fluctuation) 등의 운동합병증(motor complication)이 발생할 수 있다[3]. 이러한 운동합병증을 개선하기 위해 뇌심부자극술(deep brain stimulation)이 널리 시술되고 있다[4].
대부분의 파킨슨병은 산발적 파킨슨병(sporadic Parkinson disease)이며, 파킨슨병의 병인은 확실히 밝혀진 바가 없다[5,6]. 기존의 파킨슨병의 병인 연구는 산발적 파킨슨병을 일으키는 비유전적 요소나 환경적 요소에 초점을 맞춰왔지만 최근에 새로운 실험기법이 발달하면서 파킨슨병의 유전인자와 교세포 유래 병리 생리학에 관한 연구가 활발하게 이루어지고 있다.

파킨슨병 발병과 관련한 다양한 유전자

파킨슨병과 관련한 여러 유전인자들이 있으며, 대표적으로 α-synuclein 단백질을 암호화하는 SNCA (Synuclein Alpha) 유전자, E3 ubiquitin ligase인 parkin을 암호화하는 Parkin 유전자, 미토콘드리아를 조절하는 데 주요한 역할을 하는 PINK1 (PTEN induced kinase 1) 유전자[7], 자가포식(autophagy)을 조절하는 LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2) 유전자[8], 산화스트레스를 조절하는 DJ-1 (PARK7) 유전자[9] 등이 있다(Fig. 1, Table 1).

SNCA (Synuclein Alpha) 유전자

α-Synuclein의 돌연변이는 유전형 파킨슨병과 관련이 있으며, 돌연변이 단백질의 독성 효과와 α-synuclein의 기능소실(loss of function) 때문에 세포질에 도파민이 축적하게 되고, 도파민이 저장되고 합성되는 선조체의 도파민 신경말단에서 산화스트레스를 유발하기도 한다[10]. α-Synuclein은 포유류동물 뇌에 상당히 많이 발현되며 막과 소포구조에 관련이 있는 시냅스 전 신경말단에 풍부하다[5,11]. α-Synuclein은 스냅스 소포의 재활용(synaptic vesicle recycling)이나 스냅스 전달(synaptic transmission)에 관여하는 것으로 알려져 있다[12]. α-Synuclein의 섬유화(fibrillation)는 점점 응집이 되면서 파킨슨병의 주요 구조적 요소인 루이소체(Lewy body)를 형성한다[13]. 이것을 통해 α-synuclein이 파킨슨병을 일으키는 주요한 요소임을 알 수 있다. α-Synuclein의 돌연변이는 독성을 유발하여 파킨슨병을 유발하기도 한다. 대표적인 돌연변이로는 A53T, A30P, E46K 등이 있다. 이를 이용하여 바이러스에 A53T α-synuclein을 탑재하고 흑색질에 주입하여 파킨슨병 동물모델을 유발하기도 한다[14].

Parkin 유전자

Parkin 유전자는 465개 아미노산으로 구성된 단백질을 암호화한다. Parkin 단백질은 E3 ubiquitin ligase로서 비정상적인 단백질(예: damaged/misfolded protein)에 ubiquitin을 tag하는데 중요한 역할을 한다[5,15]. 단백질의 ubiquitination는 ubiquitin-activating (E1), conjugating (E2), and ligage (E3) 효소가 각각 역할을 다함으로써 완성된다. Parkin 단백질은 E2 효소인 UbcH7과 UbcH8과 상호작용을 한다. Parkin의 기능소실은 parkin과 E2 효소 등과의 상호작용을 저해하고, parkin이 ligase 역할을 못하게 되면 부적절한 단백질의 분해가 안되면서 신경세포에 독소 축적을 유발할 수 있다[5,16,17].

PINK1 (PTEN induced kinase 1) 유전자

PINK1 유전자는 581개 아미노산으로 구성된 단백질을 암호화하고, N말단에 mitochondrial targeting sequence를 갖고 있다[5]. 과발현된 PINK1 단백질은 미토콘드리아에 위치하고 mitochondrial protein kinase 역할을 한다[18]. 또한 PINK1 단백질은 미토콘드리아 기능장애(dysfunction)와 프로테아좀 저해에 의한 세포사멸을 억제하는데 관여한다[19]. PINK1의 기능소실은 kinase 기능을 소실하게 되면서 파킨슨병을 유발할 수 있다[20]. 미토콘드리아 기능의 결손은 산발적 파킨슨병 발생에서 중요한 역할을 하므로 PINK1의 미토콘드리아를 조절하는 기능은 파킨슨병 발병과 밀접한 관련이 있다[19,21].

DJ-1 (PARK7) 유전자

DJ-1 유전자는 189개 아미노산으로 구성된 단백질을 암호화하며 포유류 뇌조직에 풍부하게 발현된다[5]. 산발적 파킨슨병 환자의 뇌조직에서 용해되지 않는 형태의 DJ-1 단백질이 확연히 증가하기도 한다[22]. DJ-1 단백질의 생리학적 기능은 과산화수소(hydrogen peroxide)를 직접적으로 제거함으로써 항 산화역할을 하거나 산화스트레스의 센서로 알려져 있다[23].

파킨슨병 발생에서 미토콘드리아의 역할

파킨슨병 환자의 사후조직이나 환자조직 유래 세포배양에서 미토콘드리아 대사의 이상을 확인할 수 있다[24]. 산발적 파킨슨병 환자의 사후 뇌조직의 지방, 단백질, DNA에서 산화적 손상이 발견되었다[5]. 산화스트레스의 직접적인 원인은 잘 알려져 있지 않지만 도파민 대사를 증가시켜 과도한 과산화수소나 reactive oxygen species (ROS) 등을 생산해낼 수 있다[25]. 미토콘드리아 전자전달계의 주요 구성요소인 complex I의 활성이 파킨슨병 환자의 흑색질이나 전두피질(frontal cortex)에서 감소하였고, 이러한 미토콘드리아의 기능장애로 인해 산화스트레스가 증가하였다[24]. Complex I의 결함은 adenosine triphosphate 합성을 감소시키고, 초과적인 ROS를 생산하면서 파킨슨병의 신경퇴화에 기여한다[26]. 산화적 손상은 α-synuclein을 응집시키고, 프로테아좀 유비퀴틴(proteasomal ubiquitination)과 단백질분해에도 영향을 미친다[27]. 세포사멸과정 중 미토콘드리아막은 투과성을 갖게 되고 시토크롬 C (cytochrome C)를 세포질로 방출하면서 카스파제(caspase)를 활성화시켜 세포사멸에 기여한다[28]. 이러한 미토콘드리아막의 투과성은 산화스트레스 상황이나 전자전달계의 억제 상황에서도 열리게 된다[29]. 따라서 미토콘드리아의 기능장애나 산화스트레스는 Bax를 작동시켜 세포사멸을 활성화시키고, 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(ubiquitin-proteasomal system)을 과부하시켜 잘못 접히거나 손상된 단백질의 축적을 초래한다[30].

파킨슨병 발생에서 신경교세포의 역할

미세교세포(microglial cell)는 중추신경계에서 대식세포(macrophage) 역할을 하며 뇌에 손상이 일어날 때 중요한 역할을 한다[31]. 보통 다른 뇌 부위보다 흑색질에서 미세교세포가 밀집되어 있기 때문에 흑색질의 신경은 활동성 미세교세포(activated microglial cell)에 의한 손상에 훨씬 더 취약하다[32]. 사후분석에서 활동성 미세교세포와 전염증요인(pro-inflammatory factors)의 증가는 파킨슨병의 병리학적 특성이다. 활동성 미세교세포는 전염증성 사이토카인을 분비하고 이는 중뇌 흑색질의 도파민 신경의 사멸을 유발한다[33].
비정상적인 α-synuclein 응집체는 뉴런뿐 아니라 미세교세포에도 발견된다[34]. α-Synuclein은 신경기능을 저해하고 미세교세포의 식세포활동과 전염증성 사이토카인의 분비를 증가시킨다[34]. 또한 과발현 α-synuclein 동물모델에서 α-synuclein은 활동성 미세교세포를 증가시켜 최종적으로 도파민 신경을 저해한다[35].
별 아교 세포(astrocyte)는 파킨슨병 발병에 중요한 역할을 한다. 별 아교 세포는 신경에 필요한 신경성장인자를 분비하기도 하지만 반응성 별 아교 세포로 전환 시 염증성 요인을 분비하고 파킨슨병 발병을 유발하기도 한다[34]. 파킨슨병 환자의 사체 해부에서 다수의 흑색질에서 별 아교 세포 수와 glial fibrillary acid protein (GFAP) 면역반응이 증가한다[32]. GFAP 양성 별 아교 세포는 도파민 신경의 소실과 반비례 관계에 있지만, 흑색질에 있는 별 아교 세포 세포 중 α-synuclein 양성 세포의 수는 도파민 신경의 소실의 정도와 정비례 관계에 있다[32]. 반응성 별 아교 세포(reactive astrocyte)가 모노아민 산화효소(monoamine oxidase-B)를 통해 대표적인 억제성 신경전달물질인 γ-아미노뷰티르산(γ-aminobutyric acid, GABA)을 합성하고 분비함으로써 주변에 있는 도파민 신경의 활동전위를 저해하고, 이를 통해 파킨슨병의 운동장애를 유발할 수 있다는 것을 최근 연구에서 밝혀냈다[36]. 활동성 미세교세포는 별 아교 세포를 신경독성을 가진 A1 표현형으로 전환시키므로 미세교세포와 별 아교 세포의 상호작용도 파킨슨병의 발병에 있어서 매우 중요하다[37,38].

최근 밝혀진 병원체에 기반한 새로운 실험기법

흑색질에서 도파민성 뉴런 주변의 반응성 성상교세포의 제어

염증 발생에 의한 염증성 미세교세포가 활성화되고 활성화된 미세교세포는 전염증성 사이토카인인 interleukin (IL)-1α, tumor necrosis factor (TNF) α, C1q 등을 분비하면서 이 결과 정상기능을 하는 별 아교 세포가 신경독성을 가진 A1 타입의 별 아교 세포로 전환하는 것이 알려져 왔다[37,38]. A1 타입의 반응성 별 아교 세포는 스냅스에서의 기능이나 식세포 기능을 소실하게 되고 강력한 신경 독성을 갖게 된다[38]. 따라서 도파민 신경 주위에 이러한 신경 독성을 가진 반응성 별 아교 세포의 활성을 조절함으로써 파킨슨병 증상을 개선시킬 수 있다[38]. 첫째로, 활성화 미세교세포가 분비하는 전염증성 사이토카인인 IL-1α, TNFα, C1q의 분비를 억제함으로써 별 아교 세포가 A1 타입의 반응성 별 아교 세포로 전환하는 것을 막을 수 있다[38]. 두 번째로, 모노아민 산화효소 억제제를 통해 반응성 별 아교 세포가 분비하는 GABA의 생산을 억제하거나 반응성 별 아교 세포가 분비하는 GABA에 의해 신경의 활동이 억제되어 있는 휴면 도파민 신경을 광유전학(optogenetics)을 이용하여 활성화시킴으로써 파킨슨병 증상이 개선됨을 보고하였다[36].

잘못 접힌 α-synuclein 응집체를 분해하는 그래핀

위에서 살펴본 파킨슨병의 병리학적 연구에서 미토콘드리아 기능이상과 산화스트레스가 중요한 원인으로 주목되고 있다. 모두 ROS 형성과 관련이 있으며, ROS는 염증반응 진행을 일으키는 중요한 인자이다[39]. 최근 탄소 동소체인 그래핀을 이용한 연구가 활발하게 진행되고 있으며, 그래핀 양자점은 대장염에서 염증반응을 억제하여 대장염의 증상을 감소할 수 있다[40]. 이를 파킨슨병에 적용하여 염증을 감소시킴으로써 파킨슨병의 증상을 완화할 수 있을 것이다. 파킨슨병의 주요한 지표이고 루이소체의 중요성분인 α-synuclein 응집체 역시 파킨슨병 발병의 주요한 원인으로 주목 받고 있다. 최근 연구에서 그래핀 양자점이 α-synuclein 응집체를 직접 제거하여 파킨슨병 증상을 완화할 수 있음을 보고하였다[41].

성상교세포에서 도파민성 뉴런으로의 직접 전환 분화

최근 새로운 실험기법의 발달은 살아있는 조직 내에서 별 아교 세포를 도파민 신경으로의 직접 분화를 가능하게 해주었다. 이는 small hairpin RNA 기술을 이용하여 RNA binding protein polypyrimidine-tract binding protein을 고갈시켜 이루어졌으며, 마우스 브레인에서 지속적으로 별 아교 세포에서 도파민 신경으로의 전환이 가능해졌고, 이 결과 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환에서 별 아교 세포를 직접 분화하여 새로운 신경세포를 공급함으로써 파킨슨병의 증상을 치료할 수 있는 새로운 접근법을 제시하였다[42].

α-Synuclein을 생산하는 돌연변이 유전자를 제거하는 CRISPR

파킨슨병의 병리학적 연구에 있어서 α-synuclein은 대단히 중요하고 많은 부분을 차지하고 있다. 파킨슨병의 대부분은 산발적 파킨슨병이지만 위에서 살펴본 대로 파킨슨병에 관여하는 여러 가지 유전인자들이 있으며 A53T α-synuclein의 돌연변이도 그 중의 하나이다. Yoon 등[43]은 최근 개발된 유전자 편집기술인 CRISPR-Cas9을 이용한 A53T α-synuclein의 제거를 통해 파킨슨병의 증상이 완화할 수 있음을 보고하였다. 이는 A53T α-synuclein 돌연변이뿐 아니라 다른 파킨슨병 원인 유전자에도 적응이 가능하다.

결론

파킨슨병의 발병은 여러 유전인자들과 관련이 있고 미토콘드리아와 유비퀴틴-프로테아좀 시스템의 기능과도 관련이 있다. 뿐만 아니라 신경에 염증을 유발해 신경을 저해하는 미세교세포와 별 아교 세포와도 밀접한 관련을 갖고 있다. 각각의 파킨슨병 발병 인자에 대한 연구를 통해 병인론에 근거한 새로운 치료법 개발이 필요하다.

Acknowledgments

이 연구는 서울아산병원 아산생명과학연구원의 연구비 지원을 받았습니다(2022IP0076).

NOTES

CONFLICTS OF INTEREST

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Fig. 1.
Mechanism of dopaminergic degeneration. PINK1: PTEN induced kinase 1, DJ-1: PARK7, ROS: reactive oxygen species, ATP: adenosine triphosphate, GABA: γ-aminobutyric acid.
jksfn-2022-00192f1.jpg
Table 1.
Various factors related to the pathogenesis of Parkinson disease
Locus Gene/Factor Function Reference
PARK1, PARK4 SNCA Presynaptic maintenance 10-14
PARK2 Parkin E3 ubiquitin ligase 15-17
PARK6 PINK1 Mitochondrial protein kinase 7, 18-21
PARK7 DJ-1 Mitochondrial antioxidant 9, 22, 23
PARK8 LRRK2 Autophagy control 8
NA Mitochondria ATP production, programmed cell death 24-30
NA Microglia Maintaining brain homeostasis 31-35
NA Astrocyte Maintaining brain homeostasis 32, 34, 36-38

NA: not applicable, ATP: adenosine triphosphate.

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